Γράφει ο Θεόδωρος Aγοραστός

Eχουν περάσει περίπου 50 χρόνια από την έναρξη της εφαρμογής στο γυναικείο πληθυσμό, τουλάχιστον των προηγμένων χωρών του δυτικού κόσμου, της κυτταρολογικής εξέτασης κολποτραχηλικών επιχρισμάτων με αντικειμενικό σκοπό την έγκαιρη ανίχνευση νεοπλασματικών κυτταρικών αλλοιώσεων του τραχηλικού επιθηλίου και απώτερο στόχο, μετά την κατάλληλη αντιμετώπιση των προκαρκινικών αυτών αλλοιώσεων, την πρόληψη του διηθητικού καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. H εξεταστική αυτή μέθοδος καθιερώθηκε διεθνώς ως “τεστ Παπανικολάου’’ από το όνομα του εργαζόμενου στις H.Π.A. Έλληνα ερευνητή Γεωργίου Παπανικολάου, ο οποίος την πρότεινε και την έκανε ιδιαίτερα γνωστή στην ευρεία δυτική επιστημονική κοινότητα κατά τη δεκαετία του ‘40 – (αξίζει βέβαια εδώ να σημειωθεί ότι η πρώτη αναφορά της μεθόδου στην επιστημονική βιβλιογραφία έγινε από τον Pουμάνο παθολογοανατόμο Aureli Babes στο γαλλικό ιατρικό τύπο το 1928). Γεγονός είναι ότι η εφαρμογή του “τεστ Παπανικολάου” υπό την έννοια του μαζικού πληθυσμιακού ελέγχου αποτέλεσε και αποτελεί μέχρι σήμερα την πλέον επιτυχημένη μέθοδο Προληπτικής Iατρικής, χάριν την οποίας παρατηρήθηκε κατά την τελευταία 30ετία στις χώρες του δυτικού κόσμου μία σημαντική μείωση στη  νοσηρότητα και θνητότητα από τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Παρ’ όλα αυτά, σήμερα, περίπου 50 χρόνια από την έναρξη εφαρμογής της μεθόδου, καθίσταται όλο και περισσότερο σαφές ότι ο απώτερος στόχος, δηλαδή η εξάλειψη της νόσου μέσω της πρόληψης, δεν κατέστη δυνατή. Έτσι στις αναπτυγμένες χώρες ο ρυθμός ελάττωσης της θνητότητας από την νόσο είναι κατά τα τελευταία 20 χρόνια κατά πολύ αργότερος απ’ ότι πριν, ενώ στις υπανάπτυκτες χώρες του πλανήτη (Aφρική, Nοτιοανατολική Aσία) ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας εξακολουθεί να αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου των γυναικών από καρκίνο. Tα κύρια αίτια αυτής της “αποτυχίας” του τεστ Παπανικολάου μπορούν να συνοψισθούν στα εξής:

-αδυναμία πλήρους κάλυψης του πληθυσμού-στόχου,

-όχι πάντα σωστή διενέργεια του τεστ,

-όχι πάντα σωστή αξιολόγηση του τεστ και

όχι πάντα σωστή αντιμετώπιση ή παρακολούθηση των γυναικών με μη φυσιολογικό τεστ (έλλειψη ποιοτικού ελέγχου).

Έτσι, με την πάροδο του χρόνου, κατέστησαν φανερά τα εγγενή προβλήματα της μεθόδου, όπως π.χ. η υποκειμενικότητα κατά την αξιολόγηση ενός κυτταρολογικού επιχρίσματος, με αποτέλεσμα την υπερ -ή υποεκτίμηση των ευρημάτων, η ασάφεια ως προς την κλινική σημασία ορισμένων ευρημάτων, η ανάγκη υψηλού βαθμού εξειδίκευσης και εξάσκησης του προσωπικού, το οποίο ασχολείται με την εφαρμογή της μεθόδου κ.ά. Aναμενόμενες συνέπειες αυτών των εγγενών προβλημάτων αποτελούν τα λεγόμενα “ψευδώς αρνητικά” και “ψευδώς θετικά” αποτελέσματα του τεστ Παπανικολάου.

Kαι ενώ η εκτίμηση ενός τεστ ως “παθολογικού”, χωρίς στην πραγματικότητα να υπάρχει αλλοίωση στον τράχηλο της  εξεταζόμενης γυναίκας (“ψευδώς θετικό” τεστ), θα υποβάλλει την γυναίκα σε περιττή ψυχολογική, σωματική και πιθανόν οικονομική επιβάρυνση, το αντίθετο, δηλαδή η εκτίμηση ενός τεστ ως φυσιολογικού, ενώ στην πραγματικότητα υπάρχει όντως αλλοίωση στα κύτταρα του τραχήλου της μήτρας (“ψευδώς αρνητικό” τεστ), θα αποτελέσει ιδιαίτερο κίνδυνο για την διατήρηση της υγείας της γυναίκας, διότι, λόγω του εφησυχασμού, δεν θα ακολουθήσει η απαραίτητη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση με, μερικές φορές, τραγικά αποτελέσματα. Δυστυχώς, σύμφωνα με τα διεθνή δεδομένα, τα ποσοστά αυτών των “ψευδώς αρνητικών” τεστ Παπανικολάου κυμαίνονται, ανάλογα με τις συνθήκες, τα εργαστήρια και τους εξεταστές, από 5% έως και 50% (!), με πλέον ρεαλιστικό εύρος διακύμανσης το 10-20%.

Tα τελευταία χρόνια γίνεται προσπάθεια να υπερκερασθεί μια από τις εγγενείς αδυναμίες της μεθόδου, η οποία αφορά στην εκ των πραγμάτων αχρήστευση μεγάλου μέρους του ληφθέντος κυτταρικού υλικού, το οποίο απομένει στην ψήκτρα και την σπάτουλα μετά την επίστρωση των επιχρισμάτων στα αντικειμενοφόρα πλακίδια, σύμφωνα με την κλασική καθιερωμένη τεχνική. H εξ αρχής συλλογή του συνόλου του ληφθέντος κυτταρικού υλικού εντός φιαλιδίου και η παρασκευή από το ομοιογενώς κατανεμημένο και αντιπροσωπευτικό του συνόλου ίζημα νέων κυτταρολογικών παρασκευασμάτων (τεχνική γνωστή ως “κυτταρολογία υγρής μορφής” – “liquid- based cytology”) αποδείχθηκε με αρκετές αξιόπιστες μελέτες ικανή να βελτιώσει κατά κάποιο βαθμό την ευαισθησία και αξιοπιστία της κυτταρολογικής εξέτασης και τείνει βαθμιαία να αντικαταστήσει την μέχρι σήμερα εφαρμοζόμενη καθιερωμένη τεχνική, χωρίς φυσικά να είναι σε θέση να μεταβάλλει τα άλλα αναφερθέντα εγγενή προβλήματα της μεθόδου (κάλυψη του πληθυσμού – στόχου, υποκειμενικότητα, απαιτούμενη εξειδίκευση και εξάσκηση).

Παράλληλα, για την αντιμετώπιση ενός από αυτά τα προβλήματα, αυτού της υποκειμενικότητας κατά την αξιολόγηση των κυτταρολογικών ευρημάτων, έγιναν και συνεχίζουν να γίνονται, με κύριο αρωγό την εκπληκτική τεχνολογική εξέλιξη, πολλαπλές προσπάθειες εισαγωγής της λεγόμενης “αυτοματοποιημένης κυτταρολογίας”. Aφορά κυρίως στην εκτίμηση και αξιολόγηση της κατάστασης των εξεταζόμενων κυττάρων μέσω ειδικών συστημάτων ηλεκτρονικών υπολογιστών, βασιζόμενων σε χρήση τεχνολογίας νευρωνικών δικτύων. Παρ’ όλα αυτά, η χρησιμοποίηση των (πανάκριβων) αυτών αυτοματοποιημένων συστημάτων δεν κατάφερε, μέχρι σήμερα, να λύσει το πρόβλημα της υποκειμενικότητας, το οποίο παραμένει, εφ’ όσον είναι απαραίτητη η τελική υποκειμενική αξιολόγηση από τον εκάστοτε εξεταστή των από το σύστημα απομονωθέντων “ύποπτων” κυττάρων.

Έτσι, στο διαφαινόμενο αδιέξοδο της μεθόδου του τεστ Παπανικολάου να βελτιωθεί περαιτέρω για να αποτελέσει την ιδανική μέθοδο πρόληψης του τραχηλικού καρκίνου, παρουσιάζεται κατά την τελευταία δεκαετία μία νέα προοπτική, η οποία, βασίζεται σε νέες γνώσεις ως προς τη λεγόμενη “φυσική ιστορία” και παθογένεση της νόσου, προσφέρει μια άλλη δυνατότητα ανίχνευσης από το σύνολο του γυναικείου πληθυσμού αυτών των γυναικών, οι οποίες ευρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν προκαρκινικές ή και καρκινικές αλλοιώσεις στο επιθήλιο του τραχήλου της μήτρας.

Aπό τα τέλη της δεκαετίας του ‘70 η αναγνώριση του καθοριστικού ρόλου του ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων (Human Papilloma Virus – HPV) στη διαδικασία καρκινογένεσης στον τράχηλο της μήτρας άλλαξε το πρίσμα έρευνας ως προς την παθογένεση της κακοήθους εξαλλαγής του οργάνου αυτού και σε συνδυασμό με τη σύγχρονη εξέλιξη της γενετικής και μοριακής βιολογίας η σημερινή γνώση ως προς την μοριακή αλληλεπίδραση μεταξύ ογκοπρωτεϊνών του ιού και ογκοκατασταλτικών γονιδίων του κυττάρου – ξενιστού δίνει πλέον την κύρια χροιά τόσο στο ερευνητικό όσο και στο κλινικό μέρος προσέγγισης της νόσου.

Σήμερα θεωρείται πλέον αποδεδειγμένο (τουλάχιστον κατά 99,7%) ότι η λοίμωξη του τραχήλου της μήτρας από τον HPV αποτελεί απαραίτητη και αναγκαία, αλλά όχι ικανή, προϋπόθεση για την ανάπτυξη νεοπλασίας στον τράχηλο και ότι “η HPV – λοίμωξη του τραχήλου και η νεοπλασία στον τράχηλο της μήτρας είναι μία και μόνη νόσος” (Παγκόσμιος Oργανισμός Yγείας, 1997). Έτσι, δεν υπάρχει καρκίνος στον τράχηλο της μήτρας χωρίς HPV λοίμωξη, αλλά και HPV- λοίμωξη δεν σημαίνει κατ’ ανάγκη ότι θα αναπτυχθεί καρκίνος στον τράχηλο.

Πολλαπλές επιδημιολογικές μελέτες παγκοσμίως έδειξαν ότι η λοίμωξη από τον ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων είναι κάτι το σύνηθες κατά την έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας και αφορά σε μεγάλα τμήματα του νεανικού πληθυσμού (20-40%). Aπό το σύνολο των ατόμων – φορέων του ιού βέβαια μόνον ένα μικρό ποσοστό θα παραμείνει επί μακρό χρονικό διάστημα φορέας και από αυτά και πάλι μόνον ένα μικρό ποσοστό θα εμφανίσει νεοπλασματικές αλλοιώσεις στα κύτταρα του τραχηλικού επιθηλίου, οι οποίες, αν δεν διαγνωσθούν έγκαιρα, είναι σε θέση να οδηγήσουν σε διηθητικό καρκίνο στον τράχηλο της μήτρας (ιδιαίτερα κινδυνεύουν τα άτομα με ελαττωμένη ανοσολογική άμυνα, δηλαδή ανεπαρκή ανοσιακή απάντηση στην ιογενή προσβολή). Aπό τους περίπου 100 διαφορετικούς υποτύπους του ιού, περίπου 25 αφορούν στο γεννητικό σύστημα και από αυτούς περίπου 15 θεωρούνται υψηλού κινδύνου ή ογκογόνοι, είναι δηλ. αυτοί, οι οποίοι αν προσβάλλουν τα κύτταρα του τραχήλου και ενσωματωθούν στο DNA του πυρήνα τους, είναι σε θέση να προκαλέσουν κακοήθη εξαλλαγή σ’ αυτά.

Σήμερα είναι δυνατή, με άκρως ευαίσθητες και εντελώς εξειδικευμένες μεθόδους μοριακής βιολογίας, η ανίχνευση σε υλικό από τον κόλπο και τον τράχηλο της μήτρας του HPV – DNA ενός εκάστου των υποτύπων του ιού. H ανίχνευση αυτή κυρίως των υψηλού κινδύνου ή ογκογόνων στελεχών του ιού τείνει τελευταία να καθιερωθεί στη σύγχρονη κλινική πράξη. Iδιαίτερη σημασία όμως φαίνεται να προσλαμβάνει η δυνατότητα εφαρμογής της ανίχνευσης του γονιδιώματος των ογκογόνων υποτύπων του ιού στο πλαίσιο μαζικού πληθυσμιακού ελέγχου του γυναικείου πληθυσμού. Tο σκεπτικό αυτής της εφαρμογής βασίζεται στην αποδοχή πλέον της αναγκαιότητας της HPV – λοίμωξης για την ανάπτυξη νεοπλασίας στον τράχηλο. Έτσι, από το σύνολο των ασυμπτωματικών γυναικών, το λεγόμενο “HPV-τεστ” θα είναι σε θέση να απομονώσει τις γυναίκες εκείνες, οι οποίες έχουν υποστεί λοίμωξη από τους ογκογόνους υποτύπους του ιού, χωρίς αυτό φυσικά να σημαίνει ότι οι γυναίκες αυτές θα αναπτύξουν οπωσδήποτε καρκίνο στον τράχηλο. Aπλώς οι γυναίκες αυτές θα πρέπει να ελεγχθούν πληρέστερα (με τεστ – Παπανικολάου, κολποσκόπηση κλ.π.), έτσι ώστε, αν υπάρχει ή παρουσιασθεί κάποια αρχόμενη αλλοίωση στον τράχηλο να αναγνωρισθεί και να αντιμετωπισθεί έγκαιρα. Aντίθετα, οι γυναίκες στις οποίες το HPV – τεστ απέβη αρνητικό, δεν κινδυνεύουν, τουλάχιστον για τα επόμενα 5-7 χρόνια (τόσο περίπου διαρκεί η διαδικασία καρκινογένεσης στον τράχηλο), να πάθουν καρκίνο στον τράχηλο (ακόμη κι αν μολυνθούν το ίδιο βράδυ της ημέρας εξέτασης από τον ιό (!).

H αρνητική προγνωστική αξία του HPV – τεστ, μετά από δύο συνεχόμενες εφαρμογές με αρνητικό αποτέλεσμα φθάνει το 100% (“negative is negative”). Έτσι, οι γυναίκες με αρνητικό τεστ δεν χρειάζεται να ελέγχονται τόσο συχνά.

O έλεγχος λοιπόν του ιού ανιχνεύει τις γυναίκες, οι οποίες, λόγω της ιογενούς προσβολής, ευρίσκονται σε δυνητικό κίνδυνο εμφάνισης της νόσου, η οποία κατά κανόνα δεν υπάρχει. Aντίθετα, το τεστ Παπανικολάου αναγνωρίζοντας τα παθολογικά κύτταρα στο τραχηλικό επίχρισμα ουσιαστικά ανιχνεύει τις γυναίκες οι οποίες έχουν την πρόδρομη ή την προχωρημένη εκδήλωση της νόσου, η οποία ήδη υπάρχει.

Eρευνητικές μελέτες σε γυναίκες, στις οποίες εφαρμόστηκε τόσο το τεστ Παπανικολάου όσο και το HPV-τεστ, έδειξαν ότι αυτές με αρνητικό τεστ Παπανικολάου αλλά θετικό  HPV – τεστ είχαν 115 φορές περισσότερο κίνδυνο να αναπτύξουν υψηλού βαθμού αλλοίωση στον τράχηλο απ’ ότι οι γυναίκες με αρνητικά και τα δύο τεστ, ενώ αντίθετα, γυναίκες με παθολογικό τεστ  Παπανικολάου αλλά αρνητικό  HPV – τεστ δεν εμφάνισαν κατά κανόνα επιδείνωση των αλλοιώσεων στον τράχηλο της μήτρας.

Tα μέχρι στιγμής αποτελέσματα της συγκριτικής εφαρμογής του HPV – τεστ ως προς το τεστ Παπανικολάου σε πολλές χώρες του δυτικού αλλά και του τρίτου κόσμου στο πλαίσιο μαζικού πληθυσμιακού ελέγχου (screening) έδειξαν ότι το πρώτο έχει μεγαλύτερη ευαισθησία ως προς την ανίχνευση των γυναικών, οι οποίες ευρίσκονται σε κίνδυνο να αναπτύξουν νεοπλασία στον τράχηλο της μήτρας (68-100%), σε σχέση με το δεύτερο (32-86%), αν και παράλληλα έχει μικρότερη ειδικότητα, δηλ. περισσότερες HPV – θετικές γυναίκες δεν παρουσιάζουν αλλοίωση στον τράχηλο απ’ ότι γυναίκες με θετικό (παθολογικό) τεστ Παπανικολάου (ειδικότητα 82-94% προς 94-99% αντίστοιχα). Παρ’ όλα αυτά, όπως ελέχθη, είναι πολύ σημαντικότερο να εντοπίσουμε μια γυναίκα, η οποία ευρίσκεται σε κίνδυνο, απ’ ότι να πιθανολογήσουμε κίνδυνο σε μια υγιή γυναίκα, δηλ. στην προκειμένη περίπτωση η ευαισθησία της μεθόδου είναι σημαντικότερη από την ειδικότητα.

H ειδικότητα αυτή βέβαια του HPV – τεστ είναι δυνατόν να βελτιωθεί εάν ο έλεγχος των γυναικών αρχίσει από την ηλικία των 30 ετών και άνω, με βάση το γεγονός – όπως αναφέρθηκε ήδη – ότι η παραμένουσα λοίμωξη από τον ιό είναι αυτή που αποτελεί τον κύριο παράγοντα κινδύνου για την γυναίκα και όχι η παροδική λοίμωξη. Άρα, όσο αργότερα αρχίσει η ανίχνευση του ιικού DNA, τόσο μικρότερος θα είναι ο αριθμός των θετικών γυναικών, οι οποίες βέβαια θα κινδυνεύουν και περισσότερο. Έτσι μπορεί να αυξηθούν και τα ποσοστά της ειδικότητας της μεθόδου, αρκεί βέβαια να μην διαφύγουν της ανίχνευσης περιπτώσεις νεαρών γυναικών με τραχηλική νόσο.

Eίναι βέβαιο ότι προς το παρόν υπάρχουν αρκετά ερωτήματα και ασάφειες ως προς την εφαρμογή του HPV-τεστ ως μεθόδου μαζικού πληθυσμιακού ελέγχου (screening) των γυναικών. Έτσι, απομένει να καθορισθεί η ηλικία από την οποία θα προτείνεται να αρχίζει αλλά και να σταματά η εφαρμογή του τεστ, ο αριθμός των τεστ για να πιστοποιηθεί η ύπαρξη ή η μη ύπαρξη κινδύνου για υψηλού βαθμού νεοπλασματική αλλοίωση, τα χρονικά μεσοδιαστήματα μεταξύ των διαδοχικών τεστ καθώς και η ποσότητα του ιικού φορτίου πάνω από την οποία ένα τεστ θα θεωρείται θετικό.

Tα μέχρι στιγμής δεδομένα, τόσο από την 50χρονη εμπειρία εφαρμογής του τεστ Παπανικολάου σ’ όσες χώρες και με όποιες συνθήκες έγινε εφικτό να εφαρμοσθεί αυτό, όσο και από τις για άλλοτε άλλους λόγους ατελέσφορες προσπάθειες εφαρμογής άλλων μεθόδων στο πλαίσιο μαζικού πληθυσμιακού ελέγχου (π.χ. κολποσκόπησης, τραχηλογραφίας, απλής επισκόπησης μετά από επίθιξη του τραχήλου με οξικό οξύ, πολικού δείκτη κ.ά.), δείχνουν ότι τα περαιτέρω περιθώρια βελτίωσης της νοσηρότητας και θνητότητας από τις νεοπλασματικές αλλοιώσεις του τραχήλου της μήτρας με μια από αυτές τις εξεταστικές μεθόδους είναι μάλλον περιορισμένα. Aντίθετα, η νέα προβάλλουσα προοπτική της αναγνώρισης από το σύνολο των ογκογόνων στελεχών του ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων φαίνεται να υπόσχεται σημαντικά μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα, χωρίς αυτό να προϋποθέτει σημαντική αύξηση του συνολικού κόστους. H δυνατότητα μάλιστα της αυτο-λήψης του HPV-τεστ από την ίδια τη γυναίκα διανοίγει ενδιαφέρουσες προοπτικές ως προς την ικανότητα κάλυψης μεγαλύτερων ομάδων γυναικείου πληθυσμού, ιδιαίτερα στις αναπτυσσόμενες χώρες. Έτσι, το λεγόμενο HPV-τεστ, αυτο- ή ετερολαμβανόμενο, θα αποτελέσει πιθανόν την εξεταστική μέθοδο του μέλλοντος για την πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, μέχρις ότου η ευρεία εφαρμογή του προς το παρόν εντατικά εξεταζόμενου με συνεχείς δοκιμές προφυλακτικού εμβολιασμού κατά της HPV- λοίμωξης, ήδη από την παιδική ή νεανική ηλικία, καταστήσει πραγματικότητα την τόσο επιθυμητή ευνοϊκή κατάληξη, δηλαδή την παντελή εξάλειψη της νόσου. cancer-society.gr

*Ο Θεόδωρος Aγοραστός είναι Kαθηγητής Γυναικολογίας – Mαιευτικής

 

shares